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NAT后重新评估HER2状态对于指导HER2靶向治疗至关重要
胃癌是一种常见的消化系统恶性，许多患者确诊时已处于局部进展期。目前，新辅助化疗（NAC）是局部进展期胃癌的标准治疗选择之一。人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌和胃癌中的重要生物标志物。GERCOR研究首次在胃癌患者中发现了接受NAC后诊断标本与手术切除标本间HER2表达的改变，并发现这些改变与病理反应相关[1]。此外，在HER2阳性晚期胃癌患者中，靶向治疗联合化疗期间HER2表达的降低常提示靶向治疗耐药的发生[2]。然而，新辅助治疗（NAT）后HER2表达改变的生物学机制及其在局部进展期胃癌中的预后意义尚不清楚。
此前，
iScience杂志发表了一项中国回顾性研究[3]，旨在探究连续入组的局部进展期患者从诊断活检到NAT后残留病灶中HER2表达的演变，同时试图进一步分析影响HER2表达改变的因素，并探讨这些变化的预后意义。本文特此整理关键内容，供读者参考。
图1 研究标题
研究结果
患者特征
患者筛选和分组流程见图2。研究共纳入398例接受NAC后行胃切除术的局部进展期胃癌患者。其中，358例在NAT期间未接受曲妥珠单抗治疗，被归类到队列1。队列1中有303例患者在NAT后存在残留病灶，纳入主要分析队列（表1）。队列2包含40例在NAT期间接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性患者。
图2 患者入组流程图
表1 队列1非pCR患者的人口统计学和疾病特征
对NAT的反应
在整个研究人群中，15.8%（63/398）的患者达到病理学完全缓解（pCR）。队列1的pCR率为15.4%（55/358），低于队列2的20.0%（8/40）。pCR率因诊断时的HER2状态而异，队列1中HER2 IHC 2+肿瘤患者的pCR率最高（17.1%），而IHC 3+肿瘤患者则未观察到pCR（图3）。在队列2中，与队列1中HER2 IHC 3+肿瘤患者相比，在NAT中加入曲妥珠单抗显著提高了pCR率。所有患者的TRG评分见表2。
图3 按初步诊断时HER2状态划分的NAT后反应状态
表2 患者NAT后的缓解情况
研究还显示，在NAT期间使用PD-1/PD-L1抑制剂显著提高了pCR率，但队列1中HER2 IHC 1+或3+的肿瘤患者除外。在队列2中，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者pCR率为27.3%，而未接受治疗的患者仅为11.1%。然而，该差异未达到统计学显著性。队列1的多变量分析显示，肿瘤大小、PD-1/PD-L1抑制剂和Lauren分型与pCR显著相关。弥漫型（或混合型）Lauren分型和肿瘤大于3cm是pCR的不利因素，而在NAT期间接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗则与更高的pCR率相关。
HER2表达的改变
队列1未达pCR的患者中，129例（43.5%）从诊断到NAT后出现HER2表达改变，其中55.0%（71/129）表现为表达降低，45.0%（58/129）表现为表达升高（表3）。在队列2中，16例（50%）有残留病灶的患者表现出从诊断到NAT后HER2表达的降低。图4详细展示了存在残留病灶的患者从诊断到NAT后HER2表达的详细变化。
表3 术后存在残留病灶的患者HER2状态变化汇总
图4 术后存在残留病灶患者的HER2表达水平的演变
HER2表达改变最常出现在诊断时HER2 IHC 2+的肿瘤患者中（表4）。队列2的HER2表达改变率（50.0%， 16/32）与队列1中HER2 IHC 3+肿瘤患者（52.6%，10/19）相当。
表4 术后存在残留病灶人群根据初诊时HER2状态分层的HER2表达变化情况
在队列1未达pCR的患者中，NAT期间使用PD-1/PD-L1抑制剂并未显著影响HER2表达改变率。在队列2中，存在残留病灶且在NAT期间接受免疫治疗的患者，其HER2表达改变率略低于未接受免疫治疗的患者。对队列1未达到pCR患者HER2表达改变的多变量分析确定，诊断时的HER2状态是显著影响因素之一。诊断时HER2 IHC 2+的肿瘤患者在NAT后表现出更高的HER2表达改变倾向。
无复发生存期（RFS）
队列1中未达pCR患者的中位RFS为33个月，而达到pCR患者的中位RFS尚未达到（图5A）。队列1未达到pCR的患者中，HER2表达未改变患者的中位RFS为34个月，表达降低患者为39个月，表达升高患者为18个月。HER2表达降低患者的中位RFS最高，但与HER2表达未改变患者相比无显著差异（图5C）。此外，HER2表达升高患者的中位RFS最低，与其他组相比差异显著（图5B和图5D）。
图5 RFS曲线及趋势
队列2中达到pCR和未达到pCR患者的中位RFS分别为38个月和30个月。对于队列2中未达到pCR的患者，HER2表达降低患者的中位RFS为38个月，HER2表达未改变患者为29个月，但差异无统计学意义。
队列1中NAT期间接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中位RFS为36个月，未接受治疗者为34个月；然而，该差异无统计学意义。同样，在队列2中，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中位RFS为34个月，未接受治疗者为32个月，也未观察到统计学显著差异。
总生存期（OS）
在队列1中，未达到pCR患者的中位OS为45个月，而达到pCR患者的中位OS尚未达到（图6A）。对于队列1未达pCR的患者，HER2表达未改变患者中位OS为45个月，表达降低患者为53个月，表达升高患者为27个月（图6B–6D）。HER2表达降低患者与表达未改变患者的中位OS无显著差异。
图6 OS曲线及趋势
在队列2中，达到pCR患者的中位OS为51个月，未达到患者为42个月。对于队列2中未达到pCR的患者，HER2表达降低患者的中位OS为45个月，表达未改变患者为40个月，但差异无统计学意义。
队列1中NAT期间接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中位OS为50个月，而未接受治疗者为45个月，差异无统计学意义。同样，在队列2中，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中位OS为45个月，而未接受治疗者为42个月，也未观察到统计学显著差异。
总结与讨论
总体而言，本研究回顾性分析了NAT后行手术治疗的局部进展期胃癌患者，发现超40%未达pCR的患者发生HER2表达改变，且HER2表达降低与更优预后相关。此外，曲妥珠单抗和PD-1/PD-L1抑制剂虽显著提高pCR率，但未显著影响未达pCR患者的HER2表达变化。未来还需开展大样本前瞻性研究，深入探索HER2表达动态变化的分子机制，验证其作为预后标志物的稳定性。同时，需关注复发灶HER2状态的实时评估，为复发患者治疗策略调整（如靶向/免疫治疗选择）提供更精准依据，并探索多模式治疗后复发灶与原发灶HER2表达差异的潜在机制及临床意义。
参考文献：
[1]Watson S, et al. Combined HER2 analysis of biopsies and surgical specimens to optimize detection of trastuzumab-eligible patients in eso-gastric adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol. 2013;24(12):3035-3039.
[2]Seo S, et al. Loss of HER2 positivity after anti-HER2 chemotherapy in HER2-positive gastric cancer patients: results of the GASTric cancer HER2 reassessment study 3 (GASTHER3). Gastric Cancer. 2019;22(3):527-535.
[3]Pietrantonio F, et al. HER2 loss in HER2-positive gastric or gastroesophageal cancer after trastuzumab therapy: Implication for further clinical research. Int J Cancer. 2016;139(12):2859-2864.
审批号：CN-165649 有效期至：2026-08-06
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